肿大的脾脏中藏匿推癌“黑手”

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3月29日,《细胞》杂志发表了医学免疫学国家重点实验室研究团队的科研论文,报道在晚期癌症肿大的脾脏中发现了一种全新的红细胞样细胞亚群,将其命名为“Ter细胞”,并证明它能够通过分泌神经营养因子artemin促进癌症恶性进展,为癌症预后判断和干预治疗提出了新学说、新思路。

“Ter细胞”几乎不存在于肿瘤原发灶中,这为锁定它带来极大困难。多年临床研究表明,晚期肿瘤患者常发生脾脏增大和贫血,研究人员开始怀疑,肿瘤晚期患者的脾脏中是否产生了癌症细胞诱导的“叛军”?为此,实验室主任曹雪涛院士与韩岩梅副教授、刘秋燕教授、侯晋副教授等以及中国医学科学院基础医学研究所、复旦大学附属中山医院肝癌研究所、上海东方肝胆外科医院、北京佑安医院等专家合作攻关,以晚期肿瘤患者脾脏为研究入手点,着重关注肿瘤晚期在脾脏中新出现的细胞亚群。通过系统筛选研究发现,晚期癌症小鼠脾脏中产生了一种新型的有核细胞亚群,该细胞的形态类似于免疫细胞,但细胞大小显著小于免疫细胞。该细胞不表达免疫细胞中表达的细胞表面标志,但表达Ter-119、CD71和CD41等红系细胞表面标志,尤其是Ter-119几乎在所有的新型细胞亚群表面均有表达,因此将之命名为Ter细胞。为了进一步鉴定Ter细胞的来源和分化发育过程,课题组进一步检测了Ter细胞的基因表达谱,发现Ter细胞能够表达红细胞分化发育过程中的相关基因,证实Ter细胞可能来源于分化发育异常的红细胞,因此Ter细胞为发育异常的红细胞样细胞。此外,在晚期肝癌患者的脾脏切除标本中,同样也找到了此红细胞样细胞亚群。因此,该研究团队在晚期癌症患者的脾脏中,发现并证实了Ter细胞的存在及其主要来源。

Ter细胞如何“为虎作伥”?课题组通过研究Ter细胞的基因表达谱,发现Ter细胞能够表达并分泌大量的神经营养因子artemin,并导致癌症小鼠中血清artemin的含量显著升高。随后,课题组进一步研究了artemin对于肿瘤进展,包括肿瘤生长和侵袭转移中的作用,发现artemin能够显著促进癌细胞生长和转移等进展并伴随恶性贫血,这与癌症晚期患者的症状相一致。此外,课题组还构建了针对血清artemin的阻断性单克隆抗体,阻断artemin作用可以抑制癌症进展并显著延长宿主存活期。此外,研究团队通过在多个临床中心的肝癌患者队列中研究发现,肝癌患者的血清artemin水平较慢性肝炎和肝硬化患者显著增高,肝癌患者中较高的血清artemin水平与患者较差的预后密切相关,从而提出了肝癌预后判断新的血清指标。

Ter细胞如何被“劝降投敌”?研究发现,癌症原发灶通过向血液中释放β型转化生长因子,诱导红系发育过程中细胞的Smad3转录因子的活化,进而使得Ter细胞在脾脏中产生。在Smad3敲除的小鼠中,癌症诱导脾脏Ter细胞产生的能力显著减弱。此外,进一步研究发现,其他主要器官如肝、肺、肾和淋巴结等器官中几乎不存在Ter细胞,而切除脾脏的癌症小鼠中无法诱导产生Ter细胞,表明肿大的脾脏是潜伏有促癌黑手的“匪窝”,进而为晚期肿瘤患者脾脏切除是否有益提供了新的证据。

该研究团队经过9年的基础探索和临床队列转化研究,通过多个研究中心的精诚合作和协同攻关,尤其强调基础研究于临床诊治的紧密结合,针对Ter细胞“从哪里来”、“怎么来” 、“如何促癌”的分子机制做了详尽的系统性创新研究,并提出了切除晚期癌症患者脾脏或者选择性清除Ter细胞以治疗晚期癌症患者的新观点,也为肿瘤患者的临床诊治带来了新的希望。

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2018年3月29日 14:44
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