实验室主任曹雪涛院士课题组在《Journal of Experimental Medicine》在线发表了最新研究成果

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天然免疫应答是机体抵抗病原微生物的第一道防线,天然免疫应答的激活对于清除病原体和维持免疫稳态至关重要。这一过程涉及一系列的信号传导调节及蛋白翻译后修饰(PTM),并且PTM在天然免疫应答过程中起着信号转导的关键调节作用。50多年前,赖氨酸乙酰化被首次报道。赖氨酸乙酰化受到组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰酶(HDACs)共同调节,而MYST家族蛋白是人类HATs的四大家族之一,在调节基因转录、DNA损伤修复、胚胎发育和肿瘤发生发展中发挥着重要作用。

在本研究通过RNA干扰筛选研究了5MYST家族成员(KAT5KAT6AKAT6BKAT7KAT8)在炎症及抗病毒天然免疫中的潜在作用。发现只有KAT8干扰后,RNA病毒VSV诱导的IFN-β产生明显升高。因此,对KAT8在抗病毒天然免疫中的作用及分子机制进行了深入研究。通过在小鼠腹腔巨噬细胞及骨髓来源的树突状细胞中敲低KAT8,发现KAT8能够选择性抑制RNADNA病毒的I型干扰素(IFN-I)的产生,随后通过病毒感染小鼠,在小鼠体内验证KAT8的功能,发现KAT8敲低的小鼠体内VSV病毒的浓度和复制数明显低于同窝对照小鼠,并且KAT8敲低的小鼠与同窝对照小鼠相比,具有更强的抗病毒感染的能力。进一步探讨KAT8在抗病毒天然免疫中发挥负向调控作用的分子机制发现KAT8能够通过其MYST结构域与转录因子IRF3直接结合,并通过其MYST结构域介导IRF3 K359 赖氨酸位点发生乙酰化修饰,KAT8抑制IRF3IFN-I启动子区的募集,降低IRF3的转录活性,进而抑制IFN-I的产生。

总之,该研究揭示了IRF3新的PTM在抗病毒天然免疫中的调控作用,但是KAT8 催化IRF3 K359位点发生乙酰化修饰后,如何使IRF3IFN-I启动子区募集减少的更深入分子机制仍需进一步的研究。而开发KAT8的小分子抑制剂或者KAT8敲低有望成为治疗病毒性疾病的新策略,也为该领域的研究开辟了新的方向。

 

KAT8

 

供稿:怀婉婉

校对:吴艳峰

 

全文链接:KAT8 selectively inhibits antiviral immunity by acetylating IRF3

 

2019年3月18日 18:55
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